干細胞造血過程分為兩個階段：初級造血和次級造血。其中，造血干細胞產生于次級造血過程。在胚胎期的主動脈 - 性腺 - 中腎（AGM）區域，造血干細胞由特化的生血內皮細胞通過內皮 - 造血轉化過程產生，隨后遷移至胎肝（人和小鼠）或者尾部造血組織（斑馬魚）進行擴增和分化，部分前體細胞遷移至胸腺，分化成淋巴細胞。zui后，造血干細胞遷移至骨髓（人和小鼠）或者腎髓（斑馬魚）維持機體終身造血過程。迄今為止，在造血干細胞產生及分化過程中，已發現諸多信號通路和轉錄因子具有關鍵的調控作用。然而，對于表觀遺傳修飾，尤其是 RNA 甲基化，調控血液發生的研究卻極其有限。

此前，中國科學院動物研究所劉峰實驗室與中科院北京基因組研究所楊運桂實驗室合作，發現 mRNA 的 m6A 修飾調控斑馬魚造血干細胞的命運決定。在此基礎上，劉峰實驗室與中科院院士周琪、李偉實驗室、楊運桂實驗室繼續合作，利用條件性敲除系統，進一步揭示 m6A 在小鼠造血干細胞發育過程中的生物學功能，并深入探索其作用機制。

首先，利用 Vec-Cre 在血管內皮細胞中特異性敲除 m6A 甲基轉移酶復合體重要組分 Mettl3，發現血管內皮細胞中的 m6A 水平顯著降低。系統的表型分析結果顯示，在內皮細胞特異性敲除 Mettl3 的小鼠胚胎里，造血干細胞的命運決定受到影響，血管動脈內皮特性增強。但在血細胞中特異性敲除 Mettl3，并不影響造血干細胞的產生。其次，通過 RNA-seq 分析發現，在內皮細胞特異性敲除 Mettl3 的小鼠 AGM 組織中，Notch 信號通路被過度激活，其中，以 Notch1 為代表的動脈內皮相關基因的表達量顯著上調。同時，m6A-RIP-qPCR 結果表明，Notch1mRNA 的 m6A 富集程度顯著降低。上述結果說明，血管內皮細胞 m6A 修飾的缺失，影響了 Notch1 在造血干細胞命運決定過程中的動態平衡。此外，結合已報道的測序數據分析發現，m6A 修飾識別蛋白 Ythdf2 的結合區段與 Notch1mRNA 上發生 m6A 修飾的區段有重疊，這預示 m6A 修飾調控 Notch1 mRNA 可能是通過 Ythdf2 介導的。
 DNA甲基轉移酶1IgG    小鼠腫瘤特異生長因子/腫瘤相關因子(TGSF)
 DNA甲基轉移酶-3αIgG    小鼠腫瘤壞死因子可溶性受體Ⅱ(TNFsR-Ⅱ)
 DNA甲基轉移酶-3βIgG    小鼠腫瘤壞死因子可溶性受體Ⅰ(TNFsR-Ⅰ)
 DNA結合抑制因子1IgG    小鼠腫瘤壞死因子β(TNF-β)
 DNA結合抑制因子2IgG    小鼠腫瘤壞死因子α(TNF-α) 
 DNA損傷關鍵蛋白Mre11IgG    小鼠腫瘤標志物(CA724)
 DNA損傷關卡蛋白1IgG    小鼠中性粒明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL) 
 DNA拓普西異構酶ⅡAIgG    小鼠中性粒彈性蛋白酶(NE) 
 DNA拓普西異構酶ⅡIgG    小鼠脂聯素(ADP)
 DNA修復蛋白NBS1IgG    小鼠脂蛋白脂酶(LPL)
干細胞